Sebastian Caine, a ragyogó elméjű tudós a kormány megbízásából kifejleszti a láthatatlanság szérumát. Az állatkísérletek sikerétől megrészegült Caine vakmerő módon saját magán próbálja ki a szert. Számításába azonban hiba csúszik: a folyamat visszafordíthatatlanná válik. Caine, az "árnyék nélküli ember" és beosztottjai, Linda és Matthew igyekeznek közömbösíteni a szérum hatását. Csakhogy a láthatatlan tudós, akit lelke mélyén megalomániás hajlamok fűtenek, megmámorosodik hatalmától, olyannyira, hogy ettől kezdve semmi sem állíthatja meg ördögi útján.

A nagysikerű Árnyék nélkül kirobbanó folytatásában Christian Slater játssza Michael Griffint, a láthatatlan fejvadászból lett őrült gyilkost, aki egy lassú és gyötrelmes halált okozó láthatatlanná tevő szérum hatására vesztette el az eszét. Maggie Dalton (Laura Regan), a gyönyörű és briliáns tudós az egyetlen ember, aki életben tudja tartani őt, de amikor a kormány csalinak használja arra, hogy elkapják Griffint, a nő Frank Turnerhez (Peter Facinelli), a gyilkossági nyomozóhoz fordul segítségért. Ahogy Griffin egyre kontrollálhatatlanabb és veszélyesebb lesz, Turnernek nem marad más választása, hogy megvédje Maggie életét, be kell vennie a szérumot, hogy ő maga is Árnyék nélkül maradjon. Megduplázódik az akció és a félelem, ahogy két láthatatlan ember kerül szemtől szembe a végső, mindent eldöntő ütközetben.